Novos medicamentos restauram o equilíbrio cerebral para tratar a síndrome de Rett


Por Xin Tang e Cullen Clairmont | 2 de agosto de 2019


O objetivo final da pesquisa da síndrome de Rett é encontrar uma cura. Pesquisadores, pacientes com síndrome de Rett e suas famílias esperam ansiosamente pelo dia em que uma droga ou terapia genética possa reverter totalmente os sintomas da síndrome de Rett. Informada pela riqueza de insights de pesquisas pré-clínicas, a descoberta de medicamentos direcionada a genes-alvo de doenças tem o potencial, nesse meio tempo, de proporcionar alívio sintomático. Como pesquisadores do laboratório de Rudolf Jaenisch, no Instituto de Pesquisa Biomédica Whitehead, realizamos pesquisas sobre compostos químicos que podem restaurar o equilíbrio cerebral e reverter os sintomas encontrados em modelos de ratos com síndrome de Rett. O trabalho, liderado pelo pós-doutorado Xin Tang, foi publicado recentemente na Science Translational Medicine.

O MECP2, o gene mutado responsável pela síndrome de Rett, produz uma proteína que regula a expressão ou atividade de produção de proteínas de centenas de genes no cérebro. A disfunção neurológica em Rett provavelmente não é causada diretamente pela própria proteína MeCP2 mutada, mas pela regulação incorreta da expressão proteica desses genes a jusante que ocorre na ausência da proteína MeCP2 funcional nas células cerebrais. Nosso grupo investiga esses genes a jusante com o objetivo de fixar sua expressão. Como esses genes são diretamente responsáveis ​​pela função cerebral, sua fixação provavelmente resultará em alívio sintomático em pacientes com síndrome de Rett.

Nosso trabalho anterior [1,2], bem como relatórios de outros pesquisadores [3-5], forneceram fortes evidências para mostrar que um importante alvo a jusante do MeCP2 é um gene chamado KCC2. Na síndrome de Rett, quando a proteína MeCP2 não está funcionando adequadamente, o nível de expressão do KCC2 diminui substancialmente. Acreditamos que anormalidades na expressão do KCC2 são responsáveis ​​por grande parte dos sintomas neurológicos na síndrome de Rett. O KCC2 serve como uma bomba que remove ativamente os íons cloreto dos neurônios. A atividade de bombeamento do KCC2 é absolutamente crítica para manter o delicado equilíbrio no cérebro entre excitação e inibição que permite as funções motoras e sociais complexas das pessoas. Quando esse equilíbrio é quebrado, surgem sintomas como convulsões, perda de coordenação motora e problemas de comunicação social. Portanto, a redução na expressão do KCC2 na síndrome de Rett tem efeitos diretos na função cerebral.

Com o apoio financeiro do RSRT, nosso objetivo foi desenvolver medicamentos capazes de ativar a expressão do gene KCC2 em neurônios da síndrome de Rett. As vantagens de uma abordagem terapêutica baseada em drogas são a facilidade de entrega e a capacidade de controlar a dosagem. Usando uma nova ferramenta de edição de genes chamada CRISPR, alteramos a composição genética dos neurônios derivados de células-tronco humanas em placas de cultura, inserindo uma enzima produtora de luz biológica chamada “Firefly luciferase” ao lado do gene KCC2, para que eles sejam ativados juntos. Dessa maneira, a quantidade de KCC2 produzida em um neurônio é diretamente proporcional à quantidade de luz gerada a partir dele. Em seguida, desenvolvemos um ensaio de triagem que aproveitava a sofisticada robótica na instalação principal de triagem de alto desempenho do MIT para testar um grande número de medicamentos e verificar se algum medicamento fazia as células brilharem mais, aumentando assim a produção de KCC2. Após testar centenas de drogas, encontramos um total de 30 compostos para melhorar a expressão do KCC2, ou mais simplesmente abreviados, KEECs. Em testes adicionais, descobrimos que os KEECs não apenas ativaram a produção da proteína KCC2, mas também fixaram o alto nível de cloreto intracelular e a inibição defeituosa nos neurônios da síndrome de Rett humanos sem o gene MECP2.

Tendo restringido nossos candidatos a medicamentos, passamos de testes em neurônios da síndrome de Rett em um prato para modelos de camundongos da síndrome de Rett. Esses camundongos que não possuem a versão em camundongo do gene MECP2 humano e refletem os sinais de pacientes humanos com síndrome de Rett de várias maneiras: apresentam padrões respiratórios irregulares, problemas de coordenação e movimento, problemas de comunicação social e, principalmente, redução da expressão de KCC2 em o cérebro. Em colaboração com o laboratório de Mriganka Sur no Picower Institute no MIT, tratamos os ratos com dois KEECs, KW-2449 e Piperine, e observamos resultados encorajadores: os ratos injetados com KEECs começaram a se mover significativamente mais e reduziram a ocorrência de pausas respiratórias anormais, em comparação com os ratos da mesma ninhada que não receberam tratamento

medicamentoso. Os sinais semelhantes à síndrome de Rett nesses ratos foram revertidos após o tratamento com esses medicamentos que restauram o equilíbrio cerebral.

Antes de podermos falar sobre a eficácia de nossos compostos para melhorar a expressão do KCC2, é claro que eles devem ser testados em ensaios clínicos em pacientes com Síndrome de Rett. Como a maioria dos candidatos a medicamentos examinados são produtos naturais disponíveis como suplementos alimentares ou já são aprovados pela FDA para o tratamento de outras doenças, esperamos que os ensaios clínicos possam ser acelerados. Além disso, todos os nossos candidatos a medicamentos são pequenas moléculas que podem ser administradas com segurança através de uma cápsula oral. Nossa pesquisa marca o início de uma estratégia terapêutica para restaurar o equilíbrio cerebral em pacientes com síndrome de Rett que esperamos que seja seguro, conveniente, eficaz e em clínicas em um futuro próximo.



Fonte e Texto: ​https://reverserett.org/new-drugs-restore-brain-balance-to-treat-rett-syndrome/

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